Graduou-se em economia na Universidade de Bolonha. Chegando a Roma em 1940 estudou no Centro Sperimentale di Cinematografia na Cinecittà, onde conheceu alguns dos artistas com quem acabou cooperando nos anos futuros; entre eles Roberto Rossellini.
O primeiro grande sucesso de Antonioni foi L'avventura (1960). que foi seguido por La notte (1961) e L'eclisse (1962), que compreendem uma trilogia sobre o tema da alienação. Seu primeiro filme colorido Il deserto rosso (1964), também explora temas modernistas da alienação, e junto com os três filmes anteriores, forma uma tetralogia. A atriz Monica Vitti apareceu nos quatro filmes da tetralogia, atuando em papéis de mulheres desconexas que lutam para se ajustar ao isolamento da modernidade. O seu primeiro filme em inglês, Blow up (1966), foi também um grande sucesso. Embora ele tenha enfrentado o difícil tema da impossibilidade da percepção objetiva das coisas, o filme teve boa recepção popular, parcialmente devido a sua sexualidade explícita pelos padrões da época, e também por causa da atriz Vanessa Redgrave. Zabriskie Point (1970), seu primeiro filme rodado nos Estados Unidos da América, teve menos sucesso, mesmo com a inclusão de uma trilha sonora composta de artistas populares como a banda Pink Floyd (que compôs músicas especialmente para o filme), Grateful Dead, e os Rolling Stones. The Passenger (1975), estrelado por Jack Nicholson, também não obteve sucesso.
Em 1985, um acidente vascular-cerebral deixou-o parcialmente paralítico e quase impossibilitado de falar. No entanto, ele não encerrou suas atividades e, ajudado por seu amigo Wim Wenders, realizou Além das Nuvens em 1995. Nesse mesmo ano, é premiado com um Oscar pelo conjunto da sua obra. Seu último filme Eros, de 2004, foi realizado juntamente com Wong Kar-Wai e Steven Soderbergh, quando Antonioni tinha 92 anos.
Antonioni vem a falecer em 30 de julho de 2007, aos 94 anos, no mesmo dia em que falece Ingmar Bergman.
